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Récepteurs Tyrosines Kinases et Cancer

Les protéines à activité tyrosine kinase (TK) sont impliquées dans divers cancers et constituent des cibles thérapeutiques pour leur traitement. La description des phénomènes d'activation et/ou de résistance de ces protéines au niveau atomique est devenue un enjeu majeur en vue de la conception de nouvelles molécules capables de surmonter les résistances aux composés actuels.

Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) jouent un rôle crucial dans la transmission des signaux cellulaires. La dérégulation de leurs fonctions, notamment lors de mutations oncogènes, peut conduire à différentes maladies invasives : cancers gastro-intestinaux, mastocytoses systémiques, leucémie myéloïde aigüe, et des maladies inflammatoires et hématologiques. Les formes mutées sont résistantes à l'imatinib, un inhibiteur de l'activité kinase utilisé dans de nombreux traitements.

L'étude des formes natives et mutées des deux récepteurs KIT et CSF-1R a permis d'établir la relation séquence-structure-dynamique-fonction pour les RTKs de cette famille. Les travaux de l'équipe BiMoDyM ont de plus révélé des corrélations entre l'apparition et l'ampleur des effets structuraux et dynamiques induits par les mutations, les taux d'activation des mutants, et leur sensibilité aux inhibiteurs observée in vivo et in vitro. Notre étude a mis en évidence les relations entre les données cliniques et les caractéristiques obtenues in silico.

Affinité de l'imatinib avec RTKs KITet CSF-1R. Energies de liaison de l'imatinib avec les récepteurs CSF-1R et KIT natifs et mutés. Etude réalisée par docking, simulations de MD et calcul d'énergie.